目前尚無針對(duì)治療新冠肺炎的臨床特效藥，尚魯慶表示，通過研究冠狀病毒關(guān)鍵性蛋白的通用機(jī)制，對(duì)研發(fā)抗病毒藥物極為重要。

在冠狀病毒的生命活動(dòng)中，其主蛋白酶能有效剪切病毒的蛋白前體，進(jìn)而產(chǎn)生病毒的功能性蛋白，這對(duì)冠狀病毒的復(fù)制等生命活動(dòng)極為重要。因此，主蛋白酶是抗冠狀病毒藥物研究的重要靶點(diǎn)。

“現(xiàn)階段針對(duì)該類蛋白酶的研究，主要集中于其底物的特異性研究和二聚化的研究，然而對(duì)其催化機(jī)制缺乏系統(tǒng)性地研究，制約了相應(yīng)抗病毒藥物的發(fā)展。因此，揭示冠狀病毒主蛋白酶的催化機(jī)制，可以更好地設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)主蛋白酶抑制劑，從而加速抗病毒藥物研發(fā)。”尚魯慶說。

課題組在獲得MERS-CoV與SARS-CoV主蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，構(gòu)建酶活分析體系，確定了蛋白酶的催化活性中心，隨后展開相應(yīng)的主體研究。研究人員對(duì)MERS-CoV和SARS-CoV主蛋白酶識(shí)別階段和酶切階段的催化機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

在識(shí)別階段，團(tuán)隊(duì)解釋了蛋白酶的S1口袋識(shí)別底物高度保守的Gln的原因。在催化階段，團(tuán)隊(duì)研究了底物是如何被蛋白酶所固定，同時(shí)闡明了蛋白酶中存在一個(gè)重要的負(fù)電中心。此外，研究團(tuán)隊(duì)還探究了MERS-CoV和SARS-CoV主蛋白酶的催化區(qū)別。

基于以上對(duì)于催化機(jī)制的研究，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)，有效地提高了抑制劑的活性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了潛在的別構(gòu)抑制位點(diǎn)，為靶向蛋白酶的抗病毒藥物研發(fā)提供了新的思路。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還將新冠病毒的主蛋白酶與之前報(bào)道的冠狀病毒的蛋白酶進(jìn)行了序列對(duì)比和分子疊合，發(fā)現(xiàn)所研究的位點(diǎn)均保守地存在于新冠病毒和幾類已知冠狀病毒的主蛋白酶中。

“這表明，我們研究揭示的機(jī)制可能是冠狀病毒主蛋白酶的通用機(jī)制，這為應(yīng)對(duì)目前正在肆虐以及未來新發(fā)的冠狀病毒，發(fā)展廣譜抗病毒藥物具有重要意義。”尚魯慶說。