結果顯示，治療6周后，與安慰劑相比，三聯療法將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低了60.5%。三聯療法治療組全部患者LDL-C均下降，90%以上的患者LDL-C水平達到了指南推薦的目標（<70 mg/dL）目標、95%的患者LDL-C較基線水平下降≥50%。
此前，還沒有臨床研究將通過不同機制影響LDL-C水平的多種每日一次口服藥物進行聯合應用的調查，83%的降脂治療為他汀類單藥治療。然而，即使在最高批準劑量下，只有三分之一的患者在單獨使用阿托伐他汀時達到了<70 mg/dL的指導性LDL-C水平。
來自這項2期研究的結果表明，口服每日一次的聯合療法可以幫助更多的患者達到指南規(guī)定的LDL-C目標：在第6周，三聯療法治療組中有90%以上的患者達到了LDL-C水平<70 mg/dL目標、58%的患者達到了<55 mg/dL的目標，而安慰劑組中沒有患者達到這2個治療目標中的任何一個目標。
Esperion首席開發(fā)官Ashley Hall博士表示：“在美國，有近900萬服用他汀類藥物的患者沒有達到降低膽固醇的目標，這表明需要額外的和聯合應用的治療方案。我們對這項研究的結果感到鼓舞，并認識到需要進行更多的研究。全球有數千萬的患者接受目前可用的降膽固醇藥物沒有達到治療目標，這就是為什么我們需要繼續(xù)加速推進研究工作。”
此次公布的是一項隨機、雙盲、安慰劑對照2期研究，旨在評估Nexletol（180mg）聯合依折麥布（10mg）和阿托伐他?。?0mg）在降低LDL-C方面相對于安慰劑的療效和安全性。該研究中，患者平均年齡61.2歲、平均基線LDL-C為154.8mg/dL，大多數為女性（63%）。研究中，在降脂藥物被洗脫（washout）之后，患者以2:1的比例隨機分配至三聯療法（n=43）或安慰劑（n=20），每日口服一次。主要終點是與安慰劑相比LDL-C相對基線的百分比變化。
結果顯示：治療6周后，三聯療法組LDL-C水平較基線的平均降低百分比（63.8%）顯著高于安慰劑組（-3.1%；差異：-60.5%[95%CI:-68.0%至-53.0%]；p＜0.001）。此外，與安慰劑組相比，三聯療法組非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDLC）、總膽固醇、載脂蛋白B、超敏C反應蛋白也顯著降低（均p＜0.001）。三聯療法組90%的患者實現LDL-C＜70mg/dL、95%的患者LDL-C較基線水平下降≥50%，安慰劑組沒有患者達到任一目標。安全性方面，大多數因治療引起的不良事件的嚴重程度為輕度至中度。沒有患者出現臨床相關的轉氨酶或肌酸激酶水平升高。
研究結論：在高膽固醇血癥患者中，Nexletol、依折麥布、阿托伐他汀的聯合應用顯著降低了LDL-C，使90%以上的患者達到了指南推薦的LDL-C目標。
LDL-C是一種存在于人體內的蠟狀脂肪樣物質。升高的LDL-C會促進動脈中LDL-C的堆積，并可能導致心血管事件，包括心臟病發(fā)作和中風。盡管接受標準的護理治療，包括他汀類藥物治療，有許多患者仍然不能達到指南推薦的LDL-C水平。
Nexletol和Nexlizet均為口服、每日一次的、非他汀類、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）降低藥物，于2020年2月在美國獲得全球首批，2個藥物具有相同的適應癥：作為飲食和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患，以及需要進一步降低“壞”膽固醇（LDL-C）水平的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）成人患者。
這2款藥物在降低LDL-C方面具有一種全新的作用機制。特別值得一提的是，Nexletol是近20年來獲得監(jiān)管批準的第一個口服、每日一次、非他汀類、降膽固醇（LDL-C）藥物。Nexlizet則是獲監(jiān)管批準的第一個非他汀類、降膽固醇（LDL-C）復方藥物。用藥方面，2個藥物均推薦：每日口服一片、可與或不與食物同服。當前，盡管接受標準護理治療（包括他汀類藥物），但仍有許多患者無法達到LDL-C目標。這2款藥物的上市，將為因HeFH而存在升高的心血管疾病風險的患者、以及LDL-C水平升高的ASCVD患者提供一個重要的治療選擇。
Nexletol的活性藥物成分為bempedoic acid，這是一種首創(chuàng)（first-in-class）ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，通過降低膽固醇生物合成和上調LDL受體來降低LDL-C。Nexlizet的活性藥物成分則為bempedoic acid和ezetimibe（伊折麥布），通過抑制肝臟膽固醇合成和腸道吸收的互補機制來降低LDL-C。
bempedoic acid是一種人工合成的二羧酸衍生物，該藥是一種前體藥物，需要極長鏈乙酰輔酶A合成酶1（ACSVL1）的激活。研究表明，骨骼肌中缺乏ACSVL1。因此，bempedoic acid在骨骼肌中不會被激活，可避免他汀類藥物相關的肌肉毒性。
Nexletol和Nexlizet對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。目前，Esperion公司正在開展全球心血管結局研究CLEAR Outcomes，預計將在2022年獲得心血管風險降低數據。
