超過(guò)1億美國(guó)人受到慢性疼痛的影響，其中四分之一的人每天都遭受疼痛，這種負(fù)擔(dān)每年造成約6,000億美元的工資和醫(yī)療費(fèi)用損失。對(duì)于其中許多患者（例如患有癌癥，糖尿病或外傷的患者）而言，他們的疼痛是神經(jīng)性的，這意味著它是由對(duì)痛覺(jué)神經(jīng)的損害引起的。

為了治療慢性疼痛，自1990年代后期以來(lái)，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的處方量呈指數(shù)增長(zhǎng)，導(dǎo)致濫用和過(guò)量服用的現(xiàn)象增多。但根據(jù)塔夫茨藥物開(kāi)發(fā)研究中心的一項(xiàng)研究，開(kāi)發(fā)新的處方藥通常需要花費(fèi)十年以上的時(shí)間，并且花費(fèi)超過(guò)20億美元。

研究負(fù)責(zé)人，UTSW麻醉學(xué)和疼痛管理副教授Enas S.Kandil博士和她的UT Southwestern同事尋求替代阿片類(lèi)藥物的方法。

研究小組專(zhuān)注于EphB1，這是一種在神經(jīng)細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。研究表明，這種蛋白質(zhì)是產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛的關(guān)鍵。作者解釋說(shuō)，經(jīng)過(guò)基因改造以去除所有EphB1的小鼠不會(huì)感到神經(jīng)性疼痛。即使這種蛋白質(zhì)的量減半的小鼠也能抵抗神經(jīng)性疼痛，這表明EphB1有望成為緩解疼痛藥物的靶標(biāo)。不幸的是，沒(méi)有已知的藥物使EphB1失活。

為了進(jìn)一步探究，Ahmed使用計(jì)算機(jī)模型掃描了FDA批準(zhǔn)的藥物庫(kù)，測(cè)試其分子結(jié)構(gòu)是否具有正確的形狀和化學(xué)性質(zhì)以結(jié)合EphB1。他們的研究發(fā)現(xiàn)了三個(gè)四環(huán)素，這是自1970年代以來(lái)使用的一個(gè)抗生素家族的成員。

為了研究這些藥物是否可以結(jié)合EphB1并使EphB1失活，研究小組在培養(yǎng)皿中將蛋白質(zhì)和這些藥物結(jié)合在一起，并測(cè)量了EphB1的活性。當(dāng)然，這些藥物中的每一種都以相對(duì)低的劑量抑制蛋白質(zhì)。 Wang用X射線晶體學(xué)對(duì)金霉素的EphB1結(jié)構(gòu)進(jìn)行了成像，表明該藥物可整齊地適合蛋白質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域的口袋，這是EphB1發(fā)揮功能所必需的關(guān)鍵部分。

在三種不同的神經(jīng)性疼痛小鼠模型中，這三種藥物的組合注射顯著減弱了對(duì)諸如熱或壓力之類(lèi)的疼痛刺激的反應(yīng)，三聯(lián)體在更低劑量下的效果要比每種藥物單獨(dú)的大。當(dāng)研究人員檢查這些動(dòng)物的大腦和脊髓時(shí)，他們證實(shí)這些組織細(xì)胞上的EphB1已被滅活，這可能是其抗疼痛性的原因。

她說(shuō)：“除非我們能找到阿片類(lèi)藥物替代品來(lái)治療慢性疼痛，否則我們將繼續(xù)看到阿片類(lèi)藥物的流行呈螺旋式增長(zhǎng)。這項(xiàng)研究表明，如果將具有不同背景的不同經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家和醫(yī)生召集在一起，我們正在為新事物打開(kāi)一扇窗戶(hù)。”